Osnovni koncept „12 majmuna“ zasniva se na putovanju kroz vrijeme da bi se spriječila katastrofa.

Glavni lik, Cole (Aaron Stanford), vraća se u 2015. kako bi pronašao uzrok virusa koji pobije većinu svjetske populacije, a one preostale ostavi u borbi na život i smrt iz koje niko ne izlazi kao pobjednik. Sve što zna, jedini trag koji mu je ostavljen, poruka je doktorke Cassandre Railly (Amanda Schull), koja jedno ime navodi kao izvor zaraze.

Cole će se vratiti u njegovu prošlost, a našu sadašnjost da bi virus uništio prije nego što se pojavi. Hoće li njegova misija biti uspješna?